La tuberculosis es una enfermedad con una larga historia. Los científicos han encontrado rastros de infección tuberculosa en los restos de pueblos antiguos de hace más de 9.000 años. En los registros históricos de la humanidad, esta enfermedad infecciosa causada por Mycobacterium tuberculosis sigue siendo una sombra persistente.
Con la aparición de los antibióticos y los programas de quimioterapia para la tuberculosis, y la protección de la vacuna BCG durante 100 años, la tuberculosis parece alejarse gradualmente de nuestras vidas. Pero a nivel mundial, la tuberculosis sigue siendo una gran amenaza para la salud humana. Según el informe publicado por la Organización Mundial de la Salud, en 2023 se diagnosticará tuberculosis a 8,2 millones de personas y 1,25 millones morirán a causa de la infección tuberculosa. La tuberculosis sigue siendo la enfermedad infecciosa que provoca el mayor número de muertes en el mundo.
Entre ellos, la resistencia bacteriana cada vez más grave ha planteado graves desafíos al tratamiento de la tuberculosis. En 2020, por ejemplo, la tasa de éxito del tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos fue solo del 63%; Por otro lado, el 17% de los pacientes con tuberculosis que habían recibido tratamiento antes desarrollaron resistencia a los medicamentos. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos medicamentos contra la tuberculosis es de gran importancia para acortar el tiempo de tratamiento, reducir la mortalidad y retrasar el progreso de la tuberculosis resistente a los medicamentos.
Para las bacterias, incluida Mycobacterium tuberculosis, la inosina-5 '-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH, también conocida como GuaB en bacterias) es un componente crucial en el proceso de crecimiento. El nucleótido de guanina es uno de los cuatro nucleótidos que forman los ribonucleótidos y también es un regulador de procesos clave como la traducción, la transducción de señales y la división celular. El factor limitante de la velocidad para sintetizar nucleótidos de guanina es GuaB. GuaB cataliza la oxidación del sustrato (inosina 5'-monofosfato), iniciando así la biosíntesis de novo de nucleótidos de guanina.
Por lo tanto, el crecimiento normal de bacterias no puede prescindir de la participación de GuaB. Mirándolo desde una perspectiva diferente, si podemos inhibir GuaB en las células, ¿podemos limitar el crecimiento de bacterias patógenas?
Recientemente, en un estudio publicado en Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters, el equipo de investigación de Genentech dirigió el desarrollo de un inhibidor de dihidrooxoquinolona GuaB con buenas características farmacocinéticas y de seguridad. El documento señala que, tras una mayor optimización, se espera que dichos inhibidores se combinen con terapias existentes para ayudar a desarrollar nuevos esquemas de tratamiento de la tuberculosis.
